Σε μία από τις κλινικές μου παραπέμφθηκε ένα αγόρι 2 ετών 10 μηνών με καθυστέρηση στην επίτευξη αναπτυξιακών κινητικών οροσήμων και στην ομιλία. Είχε φυσιολογική σωματική ανάπτυξη. ‘Ηταν πρωτότοκος υγιών γονέων και το οικογενειακό ιστορικό ήταν ελεύθερο. Γεννήθηκε στο τέρμα φυσιολογικής εγκυμοσύνης, με φυσιολογικό τοκετό και παραμέτρους ανάπτυξης κατά τη γέννηση. Περπάτησε 17 μηνών. Δεν μίλησε. Σε ηλικία 4 ετών 9 μηνών έγινε διάγνωση ολικής αναπτυξιακής καθυστέρησης: είχε μόνο 4 λέξεις, έλλειψη ποικίλλοντος, αυθόρμητου παιχνιδιού, εμμονή σε ειδικές τελετουργίες. Επίσης παρουσίαζε διαταραχή ύπνου που δεν ρυθμιζόταν με φάρμακα. Τα αντανακλαστικά ήταν κ.φ. Είχε ελαφρώς ασταθή βάδιση σε ευρεία βάση. Στην ηλικία των 9 ετών πήγαινε σε ειδικό σχολείο και σημείωνε σημαντική πρόοδο στην ομιλία με εντατική λογοθεραπεία. Είχε νοητικές δυνατότητες 4-5 ετών. Παρουσίαζε επίμονη δυσκοιλιότητα. Η ΜΤ εγκεφάλου ήταν κ.φ.
Διάγνωση / εργαστηριακές εξετάσεις.
Η αλληλούχιση με μικροσυστοιχίες (array CGH) έδειξε έλλειμμα 0.1-0.3 Mb στο χρωμόσωμα 12p12.1 που περιείχε μόνο το εξώνιο 3 του γονιδίου SOX5. Η FISH γονέων έδειξε ότι το μικρο-έλλειμμα ήταν εκ νέου. Λόγω της σπανιότητας του ευρήματος έγινε υποβολή των στοιχείων στη διεθνή βάση δεδομένων DECIPHER και βρέθηκαν άλλοι 2 ασθενείς με παρόμοια μικροελλείμματα της ίδιας χρωμοσωμικής περιοχής και πανομοιότυπα κλινικά χαρακτηριστικά που συνοψίζονται ως εξής:
- Μέτρια αναπτυξιακή καθυστέρηση
- Ήπια έως μέτρια νοητική υστέρηση ιδίως όσον αφορά την ομιλία
- Αυτιστικά στοιχεία
- Ελάσσονες δυσμορφισμοί προσωπείου που ακολουθούν συγκεκριμένο μοτίβο (βλέπε παραπάνω)
- Ελάσσονες σκελετικές ανωμαλίες
- Επίμονη δυσκοιλιότητα
Παθογένεση
Το γονίδιο SOX5, καθώς και τα SOX6 και SOX13, κωδικοποιούν μέλη της οικογένειας μεταγραφικών παραγόντων SOXD. Αυτές οι πρωτεϊνες έχουν ρόλο σε πολλούς μηχανισμούς ανάπτυξης: στον σχηματισμό χόνδρου αλλά και στην ανάπτυξη του νευρικού συστήματος. Οι διαφορετικές μεταγραφικές μορφές του SOX5 εκφράζονται σε χονδροκύτταρα, γραμμωτούς μυς, εμβρυϊκό εγκέφαλο, όρχεις (ποντίκια). Η πρωτεϊνη SOX5
- Εκφράζεται στους πρώιμους νευρώνες νεοσσών και ‘σβήνεται’ όσο εξελίσσεται η διαφοροποίηση
- Η υπερέκφρασή της προκαλεί πρώιμη έξοδο από τον κυτταρικό κύκλο και εμποδίζει τη τελική διαφοροποίηση.
- Αντίθετα, η παύση της (knocking down) επιμηκύνει την περίοδο πολλαπλασιασμού των νευρώνων και προκαλεί, σε ορισμένους πληθυσμούς νευρώνων, κυτταρικό θάνατο. Μειώνει τη σηματοδότηση μέσω WNT–b-catenin, δηλαδή είναι αρνητικός ρυθμιστής της οδού μέσω axin2.
- Πιθανός ρυθμιστής του χρονικού σημείου εξόδου από τον κυτταρικό κύκλο, αντιτασσόμενος στην δραστηριότητα της οδού WNT–b-catenin στην εξέλιξη του κυτταρικού κύκλου.
Η απλοανεπάρκεια του SOX5 είναι ο φαινο-κρίσιμος μηχανισμός των μικρών ελλειμμάτων της χρωμοσωμικής περιοχής. Παρά την εκτενή έκφραση της πρωτεϊνης και τις πολλές προτεινόμενες λειτουργίες, η δυσλειτουργία ενός αλληλομόρφου προκαλεί ένα, κυρίως, νευρο-αναπτυξιακό φαινότυπο. Παθογόνες παραλλαγές του γονιδίου SOX5 έχουν πλέον εδραιωθεί ως η αιτία του συνδρόμου Lamb-Shaffer, μια μονογονιδιακής μορφής νοητικής υστέρησης.