Η μελέτη μας έδειξε ότι οι παρανοηματικές παραλλαγές του γονιδίου GLI2 που επηρεάζουν μια συγκεκριμένη δομή της αντίστοιχης πρωτεΐνης (zinc-finger) είναι αυτές που είναι πιο πιθανό να είναι παθογόνες, ενώ άλλες παρανοηματικές παραλλαγές είναι πιθανώς/σίγουρα καλοήθεις ή, πιο σπάνια, άγνωστης σημασίας (Variant of Uncertain Significance, VUS) ή πιθανής σημασίας (VUS+).

Αναλύσαμε τις κλινικές περιγραφές 60 ατόμων με παθογόνες παραλλαγές GLI2 και αποδείξαμε ένα φάσμα νοσηρότητας που περιλαμβάνει υποϋποφυσισμό (58%), ολοπροσεγκεφαλία (6%) ή άλλες ανωμαλίες της δομής του εγκεφάλου (15%), στοματοπροσωπική σχιστία (17%) και δυσμορφικά χαρακτηριστικά του προσώπου (35%). Το πιο συχνό κλινικό χαρακτηριστικό είναι η πολυδακτυλία (65%) που είναι επίσης η πιο ήπια κλινική έκφραση της πάθησης και αναφέρεται σε πολλούς γονείς ατόμων με συστηματικά ευρήματα. Η προσέγγισή μας διευκρίνισε τους κλινικούς κινδύνους και τα σημαντικά μηνύματα που πρέπει να συζητηθούν στη συμβουλευτική για μια παθογόνο παραλλαγή GLI2.

Πιστεύουμε ότι η μελέτη μας είναι κλινικής σημασίας καθώς το GLI2 περιλαμβάνεται τακτικά σε διαγνωστικά πάνελ και γενετικά τεστ. Λόγω των ιδιοτήτων του γονιδίου (gnomAD z-score 0,82) πιθανές, καλοήθεις, παρανοηματικές παραλλαγές θα είναι πιο συχνό εύρημα από τις πραγματικά παθογόνες, μη νοηματικές παραλλαγές. Καθώς οι περισσότερες παρανοηματικές παραλλαγές του GLI2 δεν έχουν μελετηθεί λειτουργικά και καθώς αυτές οι μελέτες είναι δύσκολες και δεν είναι άμεσα διαθέσιμες στα περισσότερα διαγνωστικά γενετικά εργαστήρια, δείχνουμε ότι η πρόβλεψη δομής πρωτεΐνης (από το AlphaFold) μπορεί να είναι χρήσιμη κατά την αξιολόγηση των παραλλαγών GLI2.